La historia se centra en Salvatore Roncone, un anciano y testarudo campesino calabrés que se traslada a Milán para vivir con su hijo Renato, su nuera y su nieto, a los que apenas conoce. El motivo de su mudanza es el tratamiento de un cáncer, una enfermedad que él prefiere ignorar.
Al llegar a la ciudad, Salvatore, un hombre apegado a la tierra y a las costumbres tradicionales, se enfrenta a un mundo moderno y superficial que le resulta extraño y hostil. Sin embargo, su relación con su nieto, un niño pequeño y curioso, le permite conectar de nuevo con la vida y la alegría. El amor por su nieto y el descubrimiento de una nueva perspectiva sobre la vida lo ayudan a encontrar una nueva vitalidad y a reconciliarse con su destino.
El título de la novela, "la sonrisa etrusca", hace referencia a la expresión serena y gozosa de algunas esculturas funerarias etruscas, que celebran la vida en lugar de lamentar la muerte. Esta idea simboliza la actitud final del protagonista, que, a pesar de su enfermedad, aprende a apreciar el valor de la existencia.