La novela se desarrolla durante cinco días en la vida de Moses E. Herzog, un profesor universitario y escritor judío de 47 años, en medio de una crisis nerviosa y existencial. Su vida se ha desmoronado tras el colapso de su segundo matrimonio: su esposa, Madeleine, lo ha abandonado por su mejor amigo, Valentine Gersbach.
Herzog se obsesiona con el fracaso de sus relaciones y sus decisiones de vida, y comienza a escribir cartas mentales y físicas que nunca envía. Los destinatarios son amigos, familiares, figuras históricas e intelectuales, a quienes les expresa su decepción o se disculpa por la suya. A lo largo de la historia, Herzog intenta recuperar el control de su vida mientras se enfrenta a sus pensamientos más íntimos y a sus propios errores.