La novela narra la historia de amor entre Florentino Ariza y Fermina Daza en un pueblo portuario del Caribe, a finales del siglo XIX y principios del XX.
El inicio: Siendo jóvenes, Florentino Ariza se enamora perdidamente de Fermina Daza y le declara su amor. Mantienen una relación epistolar secreta, pero cuando el padre de Fermina se entera, los separa. A su regreso de un viaje, Fermina, en un momento de lucidez, decide que su amor juvenil ya no es más que una ilusión y rechaza a Florentino con la frase: "Por favor, olvídelo".
Vidas separadas: Fermina Daza se casa con el doctor Juvenal Urbino, un médico adinerado y respetado, con quien construye una vida familiar y social. Florentino Ariza, devastado, jura amor eterno a Fermina y se propone esperarla. A lo largo de las décadas siguientes, mientras asciende en su carrera empresarial, tiene 622 amoríos con diferentes mujeres, registrándolos meticulosamente, pero su corazón permanece reservado para Fermina.
El reencuentro: Cincuenta años, nueve meses y cuatro días después de la muerte del doctor Urbino, Florentino Ariza asiste al funeral y le reitera su amor a Fermina Daza, quien ahora es una anciana. La novela culmina con la reconciliación y el reencuentro de los amantes en la vejez, en un viaje en barco por el río Magdalena, decidiendo permanecer juntos para siempre